Laboratório de Genética Molecular Humana 1

O tema principal de estudo do grupo é a investigação molecular de desordens da determinação e da diferenciação do sexo. Estas anomalias podem ser causadas por mutações presentes, principalmente, em genes que codificam fatores de transcrição responsáveis pela indução ou repressão gênica durante o desenvolvimento gonadal ou, em genes que codificam as diferentes enzimas da esteroidogênese.
Como nos casos de distúrbios que afetam a determinação ou diferenciação do sexo não se pode definir o sexo do indivíduo com base apenas na aparência dos genitais, o diagnóstico em recém-nascidos com ambigüidade genital torna-se uma tarefa difícil e pode ser confirmado com a identificação da alteração molecular nos genes específicos. No entanto, alguns destes distúrbios não se apresentam ao nascimento, são avaliados somente na puberdade por se apresentarem através de atraso no aparecimento das características sexuais secundárias. Nos casos de recém-nascidos com ambigüidade genital, a definição apropriada do sexo é urgente e requer uma série de procedimentos cirúrgicos, terapia hormonal e acompanhamento psicológico.
A classificação mais recente destas doenças confere uma denominação geral de doenças da diferenciação do sexo (DDS). Entre estas doenças está a DDS 46,XY com gônadas disgenéticas, que corresponde a ~22% dos casos. Um número crescente de genes vêm sendo reportados como possíveis causadores destas condições, os que se investigam com prioridade são os  genes: SRY, DMRT1, SOX9, WT1, NR5A1 (SF-1), NR0B1 (DAX-1) e WNT4.
Para os casos da síndrome de insensibilidade androgênica completa ou parcial e, os casos de deficiência de 5a-redutase, investiga-se mutações nos genes RA e SRD5A2, respectivamente. Na insensibilidade androgênica, normalmente há a produção de testosterona, porém há um defeito no receptor de andrógenos e não se observa a resposta a este hormônio, por outro lado na deficiência da enzima 5α-redutase tipo 2 a conversão da testosterona em DHT é nula ou defeituosa. Estes casos são atualmente conhecidos como DDS 46,XY sem testículos disgenéticos, previamente denominados de pseudo-hermafroditismo masculino e correspondem a ~14% dos casos.
Duas outras categorias estão incluídas na classificação de DDS: (1) DDS 46,XX, previamente denominado pseudo-hermafroditismo feminino correspondem à hiperplasia congênita da adrenal (~60%); e, (2) DSD ovotesticular, previamente conhecida como hermafroditismo verdadeiro (~4%). Assim, para cada classe, a avaliação molecular pode diferir em termos experimentais de acordo com o gene a ser analisado.
Hiperplasia Congênita da Adrenal (HCA) é uma doença autossômica recessiva, definida como um erro inato do metabolismo na síntese de cortisol a partir do colesterol. Nesta linha de investigação se inclui o estudo de mutações, deleções e duplicações nos genes CYP21A2, CYP11B1, HSD3B2. Outras enzimas que envolvidas em casos raros de DDS são também estudadas, tais como  CYP19 (aromatase), CYP17A1, HSD17B3 e POR (P450-oxidoredutase).
Além do tema central com pacientes de DDS, são também desenvolvidos projetos colaborativos envolvendo estudos do gene FMR1 com pacientes portadores de retardo mental e falência ovariana precoce, do gene SHOX em pacientes com baixa estatura idiopática e Síndrome de Leri-Weill, e pesquisa de seqüências do cromossomo Y em casos de Síndrome de Turner e infertilidade masculina.